Trước khi nhân loại tiến hóa, một nhóm reptoid bất tử đội mũ chùm đầu tới Trái Đất và dự định khởi đầu một di sản không mấy tốt đẹp.[3] Hàng triệu năm sau, họ chi phối một nhóm gồm các thiên tài người châu Á mang tên Brotherhood of the Spear, mà Brotherhood of the Shield gọi là "the Beast".[4] Nhóm Brotherhood of the Spear bắt đầu dàn trải lực lượng như một con rắn nhiều đầu, thâm nhập vào mọi lĩnh vực của xã hội loài người, từ khoa học tới chính trị. Nhóm này sau đó đổi tên, đồng thời bổ sung thêm các nhóm trực thuộc như nhóm theo phái Cathari hay tổ chức Thule Society.[5] Một nhóm con theo chủ nghĩa quốc xã được bảo trợ bởi Thule Society cũng đá gia nhập hàng ngũ HYDRA sau Chiến tranh thế giới thứ hai.[6]

Baron Wolfgang von Strucker, một thành viên của Nazi, nhanh chóng nắm quyền kiểm soát tổ chức HYDRA và sử dụng nó làm công cụ để hiện thực hóa giấc mơ bá chủ thế giới thông qua các hoạt động khủng bố và lật đổ tại nhiều mặt trận, cuối cùng dẫn tới Trật tự thế giới mới tuân theo Chủ nghĩa phát xít mới. Để làm được điều này, Baron Strucker sử dụng tài sản cá nhân tích trữ từ những cuộc cướp bóc trong Thế chiến thú hai, và các quỹ được thành lập bởi các lãnh tụ của nhóm bí mật của người Nhật sau này trở thành HYDRA cũ.[6] Tuy nhiên sau cái chết đầu tiên của Strucker, HYDRA phân tán thành nhiều nhóm phân tán (như AIM, Secret Empire, Them, v.v.), và mỗi nhóm có một cách thức hoạt động khác nhau.[6] Mâu thuân giữa các nhóm này về sau làm bùng phát một cuộc nội chiến HYDRA, thậm chí vẫn tiếp diễn sau khi Strucker hồi sinh.

Sau Secret Invasion và cái chết thứ hai của Baron Strucker, một loạt các cuộc tranh giành quyền lực nổ ra khiến HYDRA trải qua một giai đoạn rắn mất đầu.[7] Sự chia rẽ và hoạt động độc lập trong tổ chức của HYDRA lên cao.[8][9][10] Cuối cùng Red Skull bắt đầu xây dựng lại một HYDRA mới từ con số không. Tuy nhiên hắn lại xung đột với Baron Zemo, kẻ đang mưu toan kiểm soát những gì còn sót lại của HYDRA cũ.[11][12]